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      Das Start-Stopp-System jagender Immunzellen

      Immunzellen koordinieren Schwarmverhalten, um gemeinsam Krankheitserreger zu eliminieren

      18. Juni 2021

      Neutrophile Granulozyten sind Fresszellen der angeborenen Immunantwort und geh?ren zu den Ersthelfern unseres Immunsystems. Sie patrouillieren durch unsere Blutgef??e und wandern bei ersten Anzeichen einer Entzündung oder Infektion schlagartig ins Gewebe ein, um dort Krankheitserreger zu finden, aufzunehmen und durch Verdau zu eliminieren. Zur effektiven Bek?mpfung der Erreger in einem entzündeten Gewebe arbeiten die Zellen im Kollektiv. Sie schlie?en sich zu Zellschw?rmen zusammen und greifen gemeinsam an. Forschende am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg entschlüsseln die grundlegende Biologie dieser Neutrophilenschw?rme und konnten nun zeigen, dass die Zellen auch ein molekulares Programm entwickelt haben, um ihre Schwarmaktivit?t selbstst?ndig zu stoppen. Die Studie kl?rt auf, wie schw?rmende Neutrophile unempfindlich gegenüber den eigenen Signalstoffen werden, mit denen sie den Schwarm ursprünglich ins Leben riefen. Dieses Stopp-Signal ist entscheidend für die effektive Beseitigung von Bakterien in Geweben.

      Neutrophile (grün) bilden Zellschw?rme und sammeln sich an Gewebestellen, wo sie besch?digte Zellen oder eindringende Mikroben eind?mmen müssen. Die mehrfarbigen Bahnen zeigen die Bewegungspfade der Neutrophilen an.

      Der K?rper ist durch Barrieren wie die Haut gut vor eindringenden Krankheitserregern geschützt. Bei Verletzungen wie etwa einem Riss in der Haut k?nnen jedoch Krankheitserreger leicht durch die Wunde in den K?rper eindringen und schwere Infektionen verursachen. Wenn dies geschieht, übernimmt das angeborene Immunsystem die erste Verteidigungslinie mit einem effektiven Arsenal an zellul?ren Waffen. Als einer der ersten Zelltypen vor Ort werden neutrophile Granulozyten, auch kurz Neutrophile genannt, innerhalb weniger Stunden aus dem Blutkreislauf in das verletzte Gewebe rekrutiert, um m?glichst schnell potenzielle mikrobielle Eindringlinge zu zerst?ren.

      Schw?rme bek?mpfen die Infektion

      ?Neutrophile sind besonders effektiv beim Jagen und T?ten von Bakterien“, sagt Tim L?mmermann. Der Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg erforscht diesen wichtigen Zelltyp. Neutrophile machen etwa 50 bis 70 Prozent der wei?en Blutk?rperchen im menschlichen K?rper aus. Man sch?tzt, dass bei einem Erwachsenen jeden Tag etwa 100 Milliarden Neutrophile aus Stammzellen im Knochenmark gebildet werden.

      ?Diese Zellen patrouillieren in fast alle Ecken unseres K?rpers, und sie sind echte Spezialisten darin, alles potenziell Sch?dliche aufzuspüren. Sobald einzelne Neutrophile gesch?digte Zellen oder eindringende Keime im Gewebe entdecken, rufen sie mittels chemischer Signale weitere Zellen zur Hilfe. Dies geschieht über Botenstoffe, die von Rezeptoren an der Zelloberfl?che der Neutrophile erkannt werden.“ Durch diese interzellul?re Kommunikation k?nnen Neutrophile gemeinsam als Zellkollektiv agieren und im Schwarm die Beseitigung von Krankheitserregern effektiv koordinieren.

      Schmaler Grat zwischen Schutz vor Erregern und Zerst?rung von Gewebe

      Blick in lebendes Gewebe der Maus. Einzelne Neutrophile ziehen weitere Zellen an, um die Bildung eines Neutrophilenschwarms und -clusters zu initiieren. Die Abbildungen zeigen verschiedene Zeitpunkte einer 30-minütigen Zeitsequenz. Neutrophile (mehrfarbig), Neutrophilen-Cluster (rot) und strukturelle Komponenten der M?usehaut (blau) sind mit verschiedenen Farben dargestellt.
       

      Diese nützliche Entzündungsreaktion kann aber auch überschie?en und zu massiven Gewebesch?den führen. Wenn die Intensit?t oder die Dauer der Immunantwort fehlreguliert ist, k?nnen dieselben Mechanismen, welche eindringende Krankheitserreger zerst?ren, auch Kollateralsch?den an gesundem Gewebe verursachen. Die von den Neutrophilen freigesetzten Substanzen zur Abt?tung der Krankheitserreger k?nnen so auch sch?dlich für die umliegende Gewebestruktur aus Eiwei?en und Zuckern sein. ?In dieser Studie haben wir deshalb mit der Frage begonnen, auf welche Weise das Schwarmverhalten zum Erliegen kommt, um eine unkontrollierte Anh?ufung von Neutrophilen zu vermeiden und so eine überm??ige Entzündung zu verhindern. Fehlregulierte Immunreaktionen k?nnen zur Entstehung von degenerativen Krankheiten wie Krebs, Diabetes und Autoimmunerkrankungen beitragen“, sagt Tim L?mmermann. In früheren Studien haben er und sein Team bereits die molekularen Mechanismen entdeckt, die das kollektive Schwarmverhalten ursprünglich ausl?sen. Unbekannt blieben jedoch die Prozesse, die diese Reaktion wieder beenden.

      Die Erforschung des Schwarmverhalten von Neutrophilen ist noch ein relativ junges Thema in der Entzündungs- und Infektionsforschung. Die neueste Studie aus dem Labor von Tim L?mmermann konnte nun aufkl?ren, wie Neutrophile ihre Schwarmaktivit?t in bakteriell infiziertem Gewebe selbst begrenzen und somit eine optimale Balance zwischen Such- und Zerst?rungsphasen von Pathogenen bei deren Beseitigung erm?glichen.

      Durch den Einsatz spezieller Mikroskope zur Echtzeit-Visualisierung der Immunzelldynamik in lebendem Mausgewebe zeigen die Forschenden, dass schw?rmende Neutrophile über die Zeit unempfindlich gegenüber ihren eigenen Signalen werden, mit denen sie den Schwarm ursprünglich initiiert haben. ?Wir haben sozusagen die molekulare Bremse gefunden, mit der die Neutrophilen ihre Bewegung stoppen, sobald sie hohe Konzentrationen der sich anh?ufenden Schwarmlockstoffe in Neutrophilen-Clustern wahrnehmen“, erl?utert Tim L?mmermann. ?Das war überraschend, denn die vorherrschende Meinung war eigentlich, dass externe Signale aus der Gewebeumgebung entscheidend sind, um die Neutrophilenaktivit?t in der Aufl?sungsphase einer Entzündung zu d?mpfen“, sagt Wolfgang Kastenmüller, von der Max-Planck-Forschungsgruppe Systemimmunologie an der Universit?t Würzburg.

      Internes Start-Stopp-System für optimale Keimbeseitigung

      Angesichts des entdeckten Start-Stopp-Systems in Neutrophilen überprüften die Forschenden auch die g?ngigen Ansichten zu Bewegungsmustern und Jagdstrategien von Neutrophile. In Experimenten mit Neutrophilen, denen der Start-Stopp-Mechanismus fehlte, beobachtete das Team, dass diese Zellen viel schneller im Gewebe waren und somit sehr gro?e Gewebebereiche nach Bakterien absuchen konnten. Dieses verst?rkte Schwarmverhalten machte diese Zellen jedoch nicht zu besseren Killern. ??berraschenderweise war das Gegenteil der Fall. Neutrophile haben keinen Vorteil davon, sich besonders schnell im Gewebe zu bewegen und ohne Bremse wie verrückt umherzueilen. Stattdessen scheint es wesentlich vorteilhafter zu sein, wenn sie zusammenkommen, stehen bleiben und dann in der Gruppe eine sch?ne Bakterienmahlzeit genie?en – auf diese Weise wird das bakterielle Wachstum viel besser im Gewebe einged?mmt“, erkl?rt Tim L?mmermann.

      Die Ergebnisse der Forscher tragen zu einem besseren Verst?ndnis der Biologie der Neutrophilen bei, welche für die Immunabwehr gegen Bakterien von besonderer Bedeutung sind. Die Forscherinnen und Forscher hoffen, dass ihre unerwarteten Erkenntnisse zu den Jagdstrategien der Immunzellen wichtige Impulse vor allem für neue therapeutische Ans?tze liefern k?nnen. Darüber hinaus k?nnten die beschriebenen Mechanismen zu Schwarmverhalten auch die Forschung anderer Kategorien von kollektivem Verhalten und Selbstorganisation bei Zellverb?nden oder etwa Insekten bereichern.

      TL/MR

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