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      Schwierige Entscheidungen im Zellkern

      Inaktivierung des X-Chromosoms ist dynamischer und komplexer als gedacht

      Weibliche S?ugetiere schalten eines ihrer zwei X-Chromosomen ab. Wie die Zellen des frühen Embryos entscheiden, welches Chromosom abgeschaltet wird, ist immer noch r?tselhaft. Die Sequenzierung und Analyse von einzelnen Zellen verr?t nun mehr über die Anfangsphase dieses Vorgangs. Offenbar k?nnen beide Chromosomen zun?chst gehemmt und dann erneut aktiviert werden, bis nur einer als ?Sieger“ hervorgeht.

      Eine Visualisierung der Einzelzell-Analyse von embryonalen Stammzellen der Maus. Jeder Punkt stellt eine einzelne Zelle dar. Die Position gibt die ?hnlichkeit der Genaktivit?t wieder, die Farbe den Zeitpunkt der Messung.

      Wie langweilig w?re das Leben doch, würden wir uns über Ableger vermehren, wie Einzeller in der Mitte teilen oder nach Art der Blattl?use genetisch identische Kopien von uns selbst geb?ren. ?Sexuelle Fortpflanzung macht nicht nur unser Dasein aufregender, sondern ist auch für die Evolution das Salz in der Suppe“, sagt Edda Schulz vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin. ?Sie durchmischt die Gene und kombiniert somit die Merkmale von verschiedenen Individuen, die dann, wenn sie Glück haben, im natürlichen Wettbewerb einen Vorteil davontragen.”

      Eine Frage von Dosis und Timing

      Die Nachkommen von sich sexuell fortpflanzenden Organismen bekommen von jedem Chromosom jeweils eines von der Mutter und eines vom Vater mit auf den Weg. Nur bei den Geschlechtschromosomen ist es anders. Die Zellen der meisten m?nnlichen S?ugetiere besitzen ein X-Chromosom und zus?tzlich einen kleinen Chromosomenstummel mit einer Handvoll Gene für die m?nnliche Sexualentwicklung – das Y-Chromosom. ?Eine Zelle ben?tigt also eigentlich nur ein X-Chromosom um zu funktionieren, weibliche Zellen haben aber zwei davon und damit ein Dosisproblem“, sagt Schulz. ?Ein zuviel dieser Gene w?re sch?dlich – wie zu viel Salz in der Suppe.“

      Also schaltet jede weibliche Zelle eines der beiden Geschlechtschromosomen aus. Dazu wird ein Gen namens ?Xist” aktiv und wird hunderte Male abgelesen. Die entstehenden RNA-Moleküle hüllen eines der beiden X-Chromosomen ein und lassen es zu einem winzigen Klümpchen verschrumpeln. Was bestimmt jedoch, welches X-Chromosom in einen Dornr?schenschlaf f?llt? Setzt sich hier das ?schnellere“ Chromosom durch? Diesen Fragen ging Schulz' Team zusammen mit der Arbeitsgruppe um Annalisa Marsico vom Helmholtz Zentrum München im Rahmen einer neuen Arbeit nach.

      Die Forschenden fanden heraus, dass das Xist-Gen in der Mehrzahl der Zellen zun?chst auf beiden X-Chromosomen aktiv wird und anf?ngt, diese abzuschalten, sich dann aber auf nur auf eines konzentriert. Wie effizient welches Chromosom ruhiggestellt wird und welches der beiden am Ende das Nachsehen hat, bestimmen demnach weitere genetische Faktoren auf dem jeweiligen Chromosom. ?Welches X-Chromosom inaktiviert wird, ist nicht vollst?ndig zuf?llig und wird von weiteren Steuersequenzen im Erbgut beeinflusst“, sagt die Gruppenleiterin Annalisa Marsico. ?Wir haben nun erstmals hochaufgel?st gezeigt, was passiert, wenn auf den beiden Chromosomen unterschiedliche Varianten dieser Sequenzen vorhanden sind.“

      Eine schwierige Umgebung

      Die Inaktivierung des X-Chromosoms ist komplex und beginnt bereits, wenn sich der Embryo als winzige Zellkugel in die Geb?rmutterschleimhaut einnistet. ?Die X-chromosomale Inaktivierung parallel zu den restlichen Entwicklungsschritten zu untersuchen, ist definitiv herausfordernd“, sagt Guido Pacini, Statistiker und Doktorand in Schulz' Labor sowie Erstautor der neuen Forschungsarbeit. ?In den frühesten Phasen der Embryonalentwicklung sind eine Unzahl biologischer Prozesse und genetischer Netzwerke aktiv, die sich st?ndig ?ndern und dabei miteinander in Verbindung stehen.“

      Zusammen mit den Teams in Berlin und München untersuchte Pacini die Inaktivierung in einer Zellkultur aus embryonalen Stammzellen von M?usen, in denen noch beide X-Chromosomen aktiv waren. Die Forschenden stie?en die Entwicklung der Zellen an und analysierten dann zu unterschiedlichen Zeitpunkten, welche Gene auf den X-Chromosomen aktiv und welche ruhig gestellt waren – und zwar in jeder Zelle einzeln. Für die Analyse sequenzierten sie in jeder Zelle 120.000 Moleküle Boten-RNA, die entstehen, wenn Gene von der DNA abgelesen werden.

      Die Teams konnten leicht unterscheiden, ob die Gene des X-Chromosoms des einen oder des anderen Elternteils betroffen waren. Dies war m?glich, weil die kultivierten Zellen von Tieren mit entfernt verwandten Eltern stammen, einer Kreuzung aus Westeurop?ischer und Südostasiatischer Hausmaus. ?Da die M?usest?mme für lange Zeit getrennt voneinander lebten, haben sie in ihrem Erbgut ganz unterschiedliche genetische Unterschiede angeh?uft“, erkl?rt Pacini. Wenn die DNA zu RNA abgeschrieben wird, finden sich in diesen Molekülen ebenfalls diese Unterschiede, wodurch sie sich dem v?terlichen oder mütterlichen Chromosom zuordnen lassen. ?Beim Menschen w?re das nicht so einfach m?glich gewesen, da die Zahl der Mutationen zwischen den elterlichen Chromosomen deutlich geringer ist.“

      Pr?ferenz für ein Chromosom

      In der Kulturschale inaktivierten die Zellen bevorzugt das Chromosom, das von Westeurop?ischen M?usen stammte. Auf diesem war das Xist-Gen bei fast einem Drittel der Zellen nach vier Tagen aktiv, gegenüber nur einem Sechstel in der anderen Chromosomenvariante. Dieses Ph?nomen war zwar schon lange bekannt. Neu ist jedoch, dass die Inaktivierung bei dem Chromosom der Südostasiatischen Verwandten vollst?ndiger und effektiver ist.

      ?Verantwortlich sind dafür wahrscheinlich genetische Variationen in der Xist-Sequenz, deren genaue Wirkung wir aber noch nicht verstehen“, sagt Schulz. ?M?glicherweise kompensiert die eine Xist-Variante ihre verz?gerte Inaktivierung mit einer h?heren Effizienz“, spekuliert die Forscherin. ?Es ist aber wahrscheinlich, dass zus?tzlich andere Sequenzen auf dem X-Chromosom die Inaktivierung einzelner Gene beeinflussen“, sagt Schulz. Schlie?lich entdeckten die Forschenden Unterschiede bei zahlreichen X-chromosomalen Genen, von denen sie errechneten, wie schnell oder langsam sie abgeschaltet wurden.

      Wichtig für unser Verst?ndnis von Krankheiten

      ?Letztendlich wollen wir mit unserer Forschung verstehen, welche Sequenzen ein Gen vor einer Stummschaltung schützen k?nnen“, erkl?rt Marsico. ?Daraus k?nnten wir zukünftig vielleicht ableiten, wie man dieses sogenannte Silencing verhindern kann, was wiederum in bestimmten therapeutischen Kontexten nützlich w?re.“ ?Insbesondere die Anfangsphase der X-chromosomalen Inaktivierung ist interessant, n?mlich wenn beide Chromosomen zueinander in Konkurrenz stehen“, sagt Schulz. ?In der Praxis hat eine Bevorzugung des einen über das andere Chromosom ganz konkrete Auswirkungen, n?mlich wenn nur eines krankmachende Eigenschaften vermittelt.“

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